Inibizione di CRM1/XPO1 e Mieloma Multiplo: selinexor nel MM “triplo refrattario”

Nonostante l’introduzione, nelle ultime due decadi, di nuove classi di farmaci per il Mieloma Multiplo (MM), la maggior parte dei pazienti sperimenta comunque una recidiva e lo sviluppo di una malattia refrattaria. Il numero di pazienti con MM “triplo refrattario” (cioè refrattario ad almeno un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e all’anticorpo monoclonale daratumumab) è in costante ascesa e, in assenza di opzioni terapeutiche provviste di un beneficio clinico provato, la sopravvivenza di questa popolazione è scarsa (mediana: 1,7 – 3,0 mesi).

Un’ulteriore opzione di trattamento per i pazienti con MM “triplo refrattario” potrebbe venire dagli inibitori selettivi del trasporto nucleare (SINE), una classe di composti in grado di inibire l’esportina CRM1 (anche nota come exportin 1 o XPO1), responsabile del trasporto attivo dal nucleo al citoplasma di numerose proteine (incluse tumor suppressor proteins e mRNA delle oncoproteine), e iperespressa nelle cellule di mieloma. Selinexor (o KPT-330), un potente inibitore orale di XPO1, si è dimostrato in grado di indurre apoptosi in un vasto numero di neoplasie ematologiche e di tumori solidi, attraverso meccanismi complessi che includono la ritenzione nucleare e l’attivazione di onco-soppressori quali p53, p21 e p27, la promozione dell’arresto del ciclo cellulare e la sotto-regolazione della traduzione di oncogeni (1).

Nei pazienti con MM “triplo refrattario”, già sottoposti a terapia con bortezomib, carfilzomib, lenalidomide, pomalidomide, daratumumab, glucocorticoidi e un agente alchilante, l’efficacia e la sicurezza di selinexor è stata indagata nello studio di fase 2 STORM, che ha riportato un tasso complessivo di risposta (pazienti con una risposta almeno parziale) del 26% (2). Nel dettaglio lo studio, condotto su 122 pazienti in progressione (numero mediano di precedenti trattamenti: 7; range: 3 -18), trattati con 80 mg di selinexor orale più 20 mg di desametasone due volte a settimana, ha ottenuto i seguenti tassi di risposta:

risposta completa stringente: 2/122 (2%)
very good partial response: 6/122 (5%)
risposta parziale: 24/122 (20%)
risposta minima: 16/122 (13%)
malattia stabile: 48/122 (39%)
progressione di malattia: 32/122 (26%).

La durata mediana della risposta è stata pari a 4,4 mesi e la sopravvivenza libera da malattia (PFS) mediana pari a 3,7 mesi. La mediana di sopravvivenza globale (OS), pari a 8,6 mesi per l’intera popolazione, era di 15,6 mesi per i pazienti che avevano ottenuto una risposta parziale o migliore (32/122; 26%) oppure una risposta minima o migliore (48/122; 39%).

Il principale evento avverso associato con la somministrazione di selinexor, la trombocitopenia, è stato osservato nel 73% dei pazienti (di grado 3 nel 25% dei casi e di grado 4 nel 33%). Altri eventi avversi comunemente osservati erano fatigue, nausea e riduzione dell’appetito, tipicamente di grado 1 o 2 (di grado 3 nel 25% dei casi). La trombocitopenia, collegabile in parte all’inibizione del signaling della trombopoietina nelle fasi iniziali della megacariopoiesi (3), è risultata reversibile ed è stata gestita con interruzioni di dose ed agonisti del recettore della trombopoietina.

Questi risultati vanno inquadrati tenendo conto della popolazione arruolata, tutti pazienti pesantemente pretrattati, con una mediana di 7 regimi terapeutici precedenti, inclusa una mediana di 10 agenti antimieloma, e malattia rapidamente progressiva (aumento del 22% del disease burden nei 12 giorni compresi fra lo screening e l’inizio del trattamento). In pratica, le caratteristiche della crescente popolazione di pazienti che hanno esaurito tutti i trattamenti disponibili ma che ancora desiderano continuare la terapia.

Da sottolineare anche che, sebbene gli inibitori di XPO1 come agenti singoli non abbiano spesso dimostrato una potenza adeguata in molti setting clinici, il loro uso in combinazione con i regimi esistenti ha mostrato effetti sinergistici in diverse neoplasie. Nel Mieloma Multiplo, lo studio randomizzato di fase 3 BOSTON sta attualmente valutando la combinazione di bortezomib, selinexor e desametasone nei pazienti con malattia refrattaria (3). Nel frattempo, selinexor in combinazione con desametasone è stato approvato dalla FDA nel luglio del 2019 per la terapia del MM recidivato/refrattario.

REFERENZE: