21° EHA Copenaghen, 9 -12 giugno 2016

Per chi fosse interessato a questo argomento, nuovi risultati sono stati presentati nel corso dell’EHA 2016, prevenienti dagli studi clinici EURO-SKI (Richter et al, Abs S145, Presidential Symposium), ENESTFreedom (Saglio et al, Abs LB618) ed ENEStop (Hughes et al, Abs LB237).

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A seguire, è stato il turno delle Sessioni Simultanee, con la presentazione degli Abstract scientifici. Come prevedibile, fra le più seguite, ed ospitata nella Hall principale, la sessione dedicata ai nuovi farmaci per il Mieloma Multiplo.

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Nuovi agenti per il trattamento del MM: carfilzomib è la star

Ben tre dei cinque Abstract selezionati per questa sessione orale sono stati dedicati alla presentazione dei risultati di studi sull’inibitore del proteasoma di nuova generazione carfilzomib, confermando il ruolo da protagonista di questo agente fra i nuovi trattamenti per il mieloma.

I risultati di carfilzomib in associazione a lenalidomide e desametasone (schema KRd) nei pazienti con MM di nuova diagnosi sono stati estremamente positivi, tuttavia anche questo trattamento non è la panacea e l’incorporazione di un trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) all’interno dello schema terapeutico permette di aumentarne l’efficacia. Queste in sintesi le conclusioni dello studio presentato da A. Jakubowiak (Abs S101), che riporta un tasso di remissione completa stringente (sRC) pari al 72% nei pazienti trattati con KRd + ASCT (n = 50) verso 30% con KRd senza ASCT (n = 44) alla fine dell’8° ciclo (88% verso 51%, rispettivamente, alla fine del 18°). La PFS (progression-free survival) a 2 anni è risultata pari al 99% nel primo gruppo (che comprendeva un 95% di pazienti negativi per MRD alla fine del 18° ciclo) e al 92% nel secondo. Il confronto dello schema KRd + ASCT con il solo trattamento KRd andrà comunque effettuato all’interno di studi randomizzati, essendo stati in questo caso utilizzati dati storici.

Sempre carfilzomib, ma con un focus sui pazienti anziani (tutt’altro che rari nel mieloma), era al centro di altri due Abstract. Sono infatti stati riportati i risultati ottenuti con la somministrazione settimanale di carfilzomib più melfalan e predinisone (schema KMP), seguita da un mantenimento con carfilzomib ogni 2 settimane, in pazienti anziani con MM di nuova diagnosi, in uno studio di fase 1/2 che puntava a identificare la MTD di carfilzomib quando utilizzato con una sola somministrazione settimanale in questa popolazione di pazienti fragili (X Leleu. Abs S100). Il trattamento è risultato fattibile, con una dose di carfilzomib che non ha raggiunto la MTD a 70 mg/m2, e un tasso complessivo di risposta (ORR) pari all’87,5% (33% di almeno RC). Sempre carfilzomib settimanale, in combinazione questa volta con ciclofosfamide e desametasone (schema wKCyd), sempre in pazienti anziani con MM di nuova diagnosi, ha indotto una ORR dell’88%, con un 12% di RC, e una PFS a 1 anno pari al 79,4%. Il successivo mantenimento con carfilzomib settimanale ha permesso un aumento del numero e della profondità delle risposte (S Bringhen. Abs S102).

Infine, da citare i risultati di una metanalisi sulla sopravvivenza globale (OS) dei pazienti con MM riceventi un mantenimento con lenalidomide dopo melfalan ad alte dosi e ASCT, condotta su un totale di 1209 pazienti da 3 studi randomizzati, che hanno dimostrato un vantaggio significativo di sopravvivenza nei pazienti trattati con lenalidomide in mantenimento rispetto al gruppo di controllo. L’OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo lenalidomide, rispetto agli 86 mesi dei controlli, mentre l’OS a 5, 6 e 7 anni era maggiore nel gruppo lenalidomide (71% vs 66%, 65% vs 58%, and 62% vs 50%, rispettivamente) (P McCarthy. Abs S103). Nonostante i timori sull’aumentata incidenza di seconde neoplasie, l’esecuzione di un mantenimento con lenalidomide appare quindi in grado di aumentare la sopravvivenza globale mediana dei pazienti con mieloma di più di 2 anni.

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La Cerimonia Inaugurale del 21° EHA si è svolta come d’abitudine alle ore 13.00, con i saluti del presidente dell’EHA, Tony Green, la presentazione degli award e la Josè Carreras lecture, dedicata alla genesi dell’anemia nelle sindromi mielodisplastiche. E Hellstrom Lindberg ha illustrato le origini molecolari dell’eritropoiesi inefficace in questa patologia, in particolare le mutazioni di SF3B1, che inducono uno splicing aberrante di ABCB7 e di altri geni, osservazioni che permettono di ipotizzare il passaggio da un trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi, efficaci ma aspecifici, ad una terapia dell’anemia con farmaci mirati. Fra questi, potenziali candidati sono luspatercept (che inibisce membri della superfamiglia del TGFbeta), agenti diretti su ABCB7 e gli inibitori dello spliceosoma.

Dopo una pausa dedicata a varie sessioni di Meet-the-Expert, Clinical Debate e Hematology-in-Focus, fra cui, per chi si occupa di temi di attualità, un interessante dibattito sulle nuove sfide ematologiche indotte dall’attuale crisi dei rifugiati, la giornata è giunta al culmine con il Presidential Symposium, dedicato ai Best Abstract fra le migliaia presentati al meeting.

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Best Abstracts : il meglio del meglio

Gli Abstract più interessanti della Sessione (a insindacabile giudizio di chi scrive)? Eccoli.

• Ancora il tema dell’interruzione del trattamento con TKI è stato alla base dello studio EURO-SKI, condotto su 772 pazienti adulti con LMC in terapia con TKI da almeno 3 anni e in MR4 per almeno 1 anno, allo scopo di definire il tasso di pazienti in risposta molecolare profonda dopo interruzione della terapia e i marker prognostici correlati, i cui risultati sono stati presentati da J Richter (Abs S145). La MRFS a 6 mesi è stata pari al 62%, al 56% a 12 mesi e al 51% a 24 mesi, non confermando quindi l’esistenza di un plateau dopo i primi 6-12 mesi osservato in studi precedenti. La durata del trattamento con TKI e della MR4 prima dell’interruzione sono risultati i parametri predittivi più importanti alla prima analisi univariata.
• M Topp (Abs S149) ha presentato i risultati ad interim dello studio randomizzato di fase 3 TOWER, diretto a confrontare il trattamento con blinatumomab (AcMo bispecifico anti-CD19 e anti-CD3) con lo standard of care (SOC) nei pazienti adulti con LAL Philadelphia negativa a precursori B recidivata/refrattaria. Lo studio è stato chiuso per dimostrata efficacia prima dell’analisi finale, sulla base della dimostrazione che la terapia con blinatumomab induceva una più lunga OS (7,8 mesi verso 4,0 mesi con la SOC) e più alti tassi di RC (39% verso 19%) e di CR/CRh/CRi (46% verso 28%).
• I risultati peggiori ottenuti nel trattamento dei pazienti anziani con LAM potrebbero, almeno in parte, essere attribuibili alla persistenza di driver mutations in questi pazienti durante la remissione completa, che risultano associate con una più breve sopravvivenza, secondo i dati presentati da M Rothenberg-Thurley (Abs S146). Lo studio ha analizzato la persistenza di mutazioni in una coorte di 107 pazienti adulti con AML in RC trattati in modo omogeneo, caratterizzando i pazienti più anziani (età mediana: 63 anni) come più probabili portatori di almeno 1 mutazione persistente, rispetto ai pazienti senza mutazioni persistenti (età mediana: 48 anni). Le mutazioni individuate come più frequenti nei soggetti anziani apparivano presenti in un clone pre-leucemico piuttosto che nelle cellule leucemiche residue. La persistenza di mutazione era associata con una più breve sopravvivenza e potrebbe contribuire alla peggiore prognosi dei pazienti anziani con LAM.

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Infine, a conclusione di una giornata intensa, chi non fosse stato interessato alle bellezze di Copenhagen poteva ancora partecipare a due Simposi sponsorizzati, fra cui, per uscire dallo stretto ambito degli studi clinici ed analizzare le complesse questioni economiche e regolatorie che sottendono (e per molti versi influenzano) la pratica clinica, poteva essere interessante la sessione dedicata ai Biosimilari in Ematologia. Gli agenti biologici hanno rivoluzionato l’orizzonte terapeutico delle patologie ematologiche, ma i loro alti costi incidono considerevolmente su sistemi sanitari sempre più in affanno. L’introduzione dei biosimilari, potenzialmente vantaggiosi sotto il profilo economico, porta con se questioni complesse, in ambito clinico (efficacia rispetto ai prodotti originali, disponibilità di dati clinici nelle diverse patologie e situazioni cliniche, sicurezza ed immunogenicità dei nuovi prodotti) e ancor più in ambito regolatorio ed economico. Precisi iter regolatori sono stati disegnati per l’introduzione sul mercato dei biosimilari, basati sulla dimostrazione di una effettiva similarità (ma non identità) con il prodotto biologico di origine e su dati preclinici e clinici. Nonostante questo, discussioni sono ancora in corso su alcune questioni essenziali (quali la possibilità di estrapolare i risultati ottenuti in una patologia ad un’altra per la quale non sono stati effettuati test clinici e su quali basi), discussioni rese più complesse e di difficile interpretazione dagli ovvi interessi economici sottostanti. La possibilità di affrontare queste questioni anche dal punto di vista dei diversi protagonisti coinvolti, inclusi l’industria e le agenzie regolatorie, rappresenta un’occasione importante per il clinico consapevole dei risvolti sociali ed economici delle proprie scelte terapeutiche.

Sabato, 11 giugno 2016

Dopo il mieloma, la star della seconda giornata di congresso è stata la Leucemia Linfatica Cronica (LLC), protagonista delle Sessioni Educazionali e Simultanee più seguite.

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LLC: dal B-cell receptor a ibrutinib, e oltre

Nel corso dell’Educazionale dedicato alla LLC, F Forconi ha discusso la struttura e la funzione del B-Cell Receptor (BCR) nelle cellule di LLC, partendo dal concetto che l’analisi del BCR tumorale è la chiave per comprendere non solo la patogenesi della malattia, ma anche il suo comportamento clinico, oltre ad essere oggi le chinasi del pathway del BCR target di agenti terapeutici mirati (ibrutinib in primis). La suddivisione dei casi di LLC in mutati (M-LLC) e non-mutati (U-LLC) riflette diverse origini patogenetiche (dai linfociti B post-follicolari e dalle cellule B naive CD5+, rispettivamente), diversa prognosi (peggiore per le forme di U-LCC) e diversa cinetica di proliferazione (anergia meno profonda e reversibile nei casi di U-LLC, nei quali prevale il signaling positivo, associato con più alti livelli e attività del pathway IgM e maggiore capacità proliferativa nei tessuti).

Da tutto ciò, tornando al BCR, deriva che l’attivazione del signaling del BCR è variabile nella LLC, e la variabilità è dovuta all’influenza della stimolazione cronica da parte di (super)antigeni, oltre che da fattori genetici ed epigenetici. La divisione accennata sopra, fra “IgM signallers” e “IgM non signallers” ha significative implicazioni prognostiche nell’era degli inibitori del pathway di BCR. Osservazioni iniziali suggeriscono infatti che la risposta a ibrutinib (inibitore di BTK) sia inferiore nelle M-LLC, nelle quali i trattamenti convenzionali (FCR) sono sufficienti per ottenere risposte prolungate. L’analisi del signaling di BCR potrebbe quindi divenire utile nella selezione degli approcci terapeutici nei pazienti con LLC.

Passando dal laboratorio alla clinica, alcuni dei risultati ottenuti con ibrutinib sono stati presentati nel corso della Sessione Simultanea sulle Terapie Innovative nella LLC. In un’analisi condotta su 243 pazienti con LLC e del(17p), un sottogruppo a prognosi particolarmente negativa e nel quale ibrutinib appare particolarmente efficace, specie in considerazione della mancanza di alternative terapeutiche, trattati per os fino a progressione, il tasso di ORR è stato pari all’84%, mentre le PFS mediana era pari a 32 mesi e la OS a 30 mesi pari al 67%. Questi risultati appaiono migliori di quanto osservabile con altre terapie nei pazienti con del(17p) e giustificano l’uso di ibrutinib in questa popolazione di pazienti. Da sottolineare che più del 50% dei pazienti sono stati trattati per oltre 2 anni, con il 45% in trattamento al momento dell’analisi (J Jones, Abs S429). Altrettanto efficace, secondo i risultati aggiornati dello studio di fase 3 HELIOS (G Fraser, Abs S430), sarebbe l’aggiunta di ibrutinib al trattamento con bendamustina e rituximab (BR) nei pazienti con LLC precedentemente trattati. Con un follow-up di 24 mesi, i pazienti del braccio Ibr+BR continuano a presentare una PFS significativamente più lunga (74,8% verso 20,9% a 2 anni) e una ORR più alta (87,2% verso 66,1%) rispetto ai pazienti riceventi solo BR + placebo.

Ibrutinib è stato recentemente approvato anche in Europa per il trattamento di prima linea della LLC, e già i successori si affacciano negli studi clinici. Acalabrutinib, in inibitore di BTK di seconda generazione, ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e alti tassi di risposta nei pazienti con LLC non precedentemente trattati, secondo quanto riferito da W Wierda (Abs S431), che ha presentato i dati preliminari di uno studio di fase 1-2. Sul totale dei 72 pazienti valutabili per la risposta, è stata osservata una ORR del 96% (PR = 86%; PR+L = 10%; SD = 4%;PD = 0%). Con un follow-up mediano di 11 mesi, non si sono verificate progressioni di malattia né trasformazioni in sindrome di Richter.

Volendo invece allargare il campo dei trattamenti innovativi per la LLC, possono essere citati i risultati di sicurezza provenienti dallo studio di fase 3b GREEN, attualmente in corso, che valuta il trattamento con obinutuzumab (anti-CD20) da solo o in combinazione con la chemioterapia nei pazienti con LLC non precedentemente trattati o recidivati/refrattari. L’incidenza e il tipo di eventi avversi osservati nei pazienti riceventi obinutuzumab sono stati illustrati nel dettaglio nel corso della Sessione (L-I Hsu, Abs S427), ma quello che può essere concluso è che i risultati preliminari dello studio confermano il profilo di sicurezza del farmaco precedentemente osservato, con neutropenia (44,7%), trombocitopenia (15,9%), anemia (9,0%), neutropenia febbrile (6,9%) e leucopenia (6,2%) come principali eventi avversi di grado ≥3.

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Come durante la prima giornata di meeting, anche il programma del sabato includeva Simposi dedicati ad aspetti non immediatamente scientifici, quale l’EHA-ASH Joint Symposium, nel corso del quale si è assistito ad interessanti (e in alcuni momenti animate) discussioni circa la possibilità di apporre brevetti sui test diagnostici dei biomarker tumorali. Con il proliferare delle terapie mirate su specifiche anomalie molecolari, tali test assumono un ruolo progressivamente crescente nella gestione clinica dei pazienti e nella scelta dei trattamenti. I brevetti, in questo contesto, possono assumere un ruolo positivo di garanzia della standardizzazione e riproducibilità di test così delicati, oppure rappresentare un ulteriore aggravio di costi, già elevati in questo campo, in quanto impediscono ai singoli laboratori di effettuare i propri test, obbligando all’invio dei campioni presso i laboratori autorizzati, ovviamente a caro prezzo. Come sottolineato (e contestato) nel corso del meeting, il sistema si presta anche ad abusi, poiché alcune società di biotech hanno sfruttato la disponibilità di vaste casistiche di campioni ottenuti tramite il brevetto di un unico test per individuare (e brevettare) ulteriori biomarker, anche questi immessi sul mercato in esclusiva ed a costi molto elevati. Patents on biomarkers: a blessing or a burden? La risposta al titolo del Simposio resta aperta, e probabilmente destinata ad evolvere.

La prima Plenary Session del meeting, nel pomeriggio di sabato, ha visto come da tradizione l’assegnazione del Jean Bernard Lifetime Achievement Award, assegnato quest’anno a Clara Camaschella, la cui emozionante Lettura è stata dedicata tanto al metabolismo del ferro e al suo ruolo nel controllo dell’eritropoiesi, quanto a riassumere le vicende di un percorso scientifico e professionale esemplare per rigore e passione. Il ruolo del blocco di PD-1 nei linfomi Hodgkin e non-Hodgkin (P Armand) e le potenziali applicazioni delle tecnologie di gene editing mirato nelle cellule staminali ematopoietiche (L Naldini) sono stati gli argomenti affrontati nelle altre due letture della Sessione.

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Dottore, perché non posso semplicemente avere il farmaco?

A seguire, anche in questo caso come da tradizione, è andato in scena (letteralmente, poiché la sessione si giova della collaborazione di attori professionisti, chiamati ad interpretare pazienti ed i loro accompagnatori nel corso di una consultazione clinica con un vero ematologo) il Simposio congiunto EHA-ESH, dedicato alla comunicazione medico-paziente (e medico-caregiver), dal titolo “What is the right treatment for this patient?”. Il caso clinico presentato quest’anno riguardava una donna con mielodisplasia di lunga data, a cui viene prospettato dall’ematologo a cui è stata inviata per la consultazione (magistralmente interpretato da Valeria Santini) la possibilità di partecipare ad un trial clinico randomizzato di fase 3. Il focus del Simposio interattivo, tuttavia, era sugli aspetti non specifici della consultazione, generali e comuni alla pratica clinica ematologica, quali la necessità di arrivare ad una vera comunicazione con il paziente in presenza di parenti e caregiver (in questo caso la sorella) spesso iperprotettivi e in alcuni casi aggressivi, senza essere trascinato in conflitti psicologici di predominio, o la difficoltà di spiegare il concetto di randomizzazione e quindi di placebo ad un paziente che non capisce perché dovrebbe partecipare ad uno studio nel corso del quale potrebbe in realtà non ricevere nessun trattamento efficace. La consultazione (non preparata) ha avuto spunti interessanti ed ha mostrato l’importanza per il clinico di ricordare sempre che, a fronte delle eccitanti novità portate dei continui sviluppi del quadro terapeutico, tutti i trattamento vengono testati ed applicati in esseri umani e non in organi isolati.

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Domenica, 12 giugno 2016

Il programma della mattinata di domenica, ultima mezza giornata di Congresso, si è aperto con le Sessioni Simultanee, dedicate alle presentazioni orali di Abstract, seguite dalle Sessioni Educazionali e di Basic Science. Un programma in grado di accontentare gli ematologi clinici quanto gli appassionati di laboratorio.

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Genetica molecolare del linfoma mantellare e trattamenti mirati

Le nuove evidenze molecolari e i risultati clinici ottenuti con i nuovi agenti mirati sono stati al centro della Sessione Educazionale dedicata al linfoma mantellare (MCL). Come illustrato da G Ott, se la diagnosi di MCL è in molti casi relativamente semplice, basata sull’overespressione della ciclina D1 (sebbene sia stata riconosciuta l’esistenza di casi ciclina D1-negativi), la patologia presenta un vasto spettro di quadri clinici, da malattia indolente a molto aggressiva, con conseguenti ricadute terapeutiche. Nella scelta del trattamento diventa quindi importante identificare marker prognostici in grado di differenziare i pazienti con diverso outcome.

Nelle forme indolenti di MCL, caratterizzate da una diffusione leucemica non-linfonodale, vengono oggi riconosciute alterazioni geniche specifiche, in particolare una ridotta espressione del fattore di trascrizione SOX11, il quale è stato identificato come un partner importante, in combinazione con l’overespressione di ciclina D1, nell’induzione del fenotipo maligno. Gli studi di next generation sequencing hanno iniziato oggi a mostrare la natura e l’impatto delle alterazioni numerose genetiche in questa forma di linfoma, che appaiono critiche, nelle loro diverse combinazioni, nel definire l’andamento clinico della malattia e l’outcome del paziente. Il take home message di queste osservazioni è l’estrema variabilità biologica e genetica del MCL, alla base della variabilità clinica. La caratteristica più importante dal punto di vista prognostico appare essere la proliferazione, che agisce come variabile continua, differenziando sottogruppi di pazienti con oltre 5 anni di differenza nella sopravvivenza mediana.

Dreyling M, Haematologica 2016

Se dunque il MCL rappresenta una patologia eterogenea clinicamente e molecolarmente, hanno ancora senso le attuali linee-guida che stratificano le opzioni terapeutiche sulla base della “fitness” o meno del paziente? La risposta, a giudizio di T Robak, è no. il futuro dovrebbe essere rappresentato da un approccio terapeutico personalizzato, basato non tanto e non solo sugli indici MIPI e MIPI-c, non in grado di guidare le scelte terapeutiche nel singolo paziente, quanto piuttosto sulla presenza di MRD (valutabile tramite PCR quantitativa, citofluorimetria e next generation sequencing), che rappresenta un potente fattore predittivo di outcome.  Lo screening mutazionale, unito al rischio MIPI-c ed alla presenza o meno di MRD dovrebbero essere inclusi in un algoritmo terapeutico che su queste basi preveda o meno un consolidamento trapiantologico (pazienti a rischio alto-intermedio) e/o una terapia di mantenimento (pazienti MRD positivi). In questo quadro vanno ovviamente inseriti i nuovi agenti mirati attualmente approvati per il trattamento del MCL (bortezomib, lenalidomide, ibrutinib, temsirolimus), fra i quali risultati particolarmente positivi ha mostrato, nei pazienti con MCL recidivato/refrattario, l’inibitore di BTK ibrutinib.

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Nell’avviarsi verso la fine, il Congresso EHA ha ancora acceso l’interesse con la Sessione dedicata ai Late Breaking Abstracts, nel corso della quale sono stati presentati i risultati di importanti trial clinici. Fra questi, lo studio randomizzato di fase 3 INO-VATE, che ha valutato l’efficacia dell’anticorpo anti-CD22 coniugato con calicheamicina inotuzumab ozogamicin (InO) nei pazienti con LAL recidivata/refrattaria. Nei 326 pazienti randomizzati fino ad oggi, è stato osservato un vantaggio in termini di OS (mediana 7,7 verso 6,7 mesi; HR = 0,77) nei pazienti trattati con InO rispetto a quelli riceventi la terapia standard. Il tasso di OS a 2 anni è stato pari al 23% e al 10%, rispettivamente. Anche la PFS è risultata significativamente allungata nei pazienti riceventi InO (mediana: 5,0 mesi verso 1,8 mesi). I risultati osservati aprono la strada verso trattamenti di combinazione con questo agente e verso l’utilizzo in 1° linea (H Kantarjian, Abs LB2233).

L’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab è stato sperimentato in monoterapia con buoni risultati di efficacia per il trattamento dei pazienti con MM, patologia le cui cellule tumorali esprimono caratteristicamente questo antigene. Due studi randomizzati di fase 3 con daratumumab nei pazienti con MM recidivato/refrattario sono attualmente in corso: lo studio CASTOR (daratumumab, bortezomib e desametasone) e lo studio POLLUX (daratumumab, lenalidomide e desametasone). I risultati ad interim dello studio CASTOR sono stati presentati nel corso della Sessione da A Palumbo (Abs LB2236). Sul totale di 498 pazienti randomizzati a ricevere bortezomib e desametasone più o meno daratumumab, ad un follow-up mediano di 7,4 mesi, l’aggiunta di daratumumab ha indotto un aumento significativo della ORR (83% verso 63% nel braccio di controllo) e un miglioramento significativo della PFS (mediana non raggiunta verso 7,2 mesi nel controllo; riduzione del rischio di progressione/morte: 61%). L’aggiunta di daratumumab viene quindi proposta come nuovo standard of care per i pazienti con MM recidivato/refrattario candidati a un trattamento con bortezomib e desametasone. Questi risultati possono essere confrontati con quelli dello studio gemello POLLUX (sottomessi ma non presentati nel corso del meeting EHA), nell’ambito del quale 569 pazienti con MM r/r sono stati randomizzati a ricevere un trattamento con lenalidomide e desametasone, più o meno daratumumab. Dopo un follow-up mediano di 13,5 mesi, la PFS mediana è stata pari a 18,4 mesi nel braccio di controllo e non raggiunta nei pazienti riceventi daratumumab, con una riduzione del rischio pari al 63%. Ance l’ORR è risultata significativamente superiore nei pazienti del gruppo daratumumab (93% verso 76%), così come il tasso di RC (43% verso 19%) (Abs LB2238).