Nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) alla diagnosi, la presenza di sottocloni con mutazioni di TP53 di dimensioni ridotte, sotto la soglia del 20% delle cellule leucemiche, influenza significativamente il successivo decorso clinico della malattia. Questa dimostrazione dell’importanza prognostica di piccoli sottocloni leucemici identificati alla diagnosi viene da uno studio (Rossi D et al. Blood. 2014 Feb 5 [Epub ahead of print]) condotto in 309 pazienti con LLC di nuova diagnosi, nei quali metodiche di ultra-deep-next generation sequencing (NGS) sono state utilizzate per l’identificazione di cellule con TP53 mutato (fino 3 cellule mutate su ca. 1000 cellule wild type).

Complessivamente, tramite sequenziamento standard sono state identificate mutazioni di TP53 nel 9,0% dei pazienti (28/309). Sottocloni con mutazioni di TP53 (frequenza mediana dell’allele: 2,1%) non evidenziati dal sequenziamento standard sono stati identificati nel 5,8% (18/309) dei casi analizzati. I pazienti con sottocloni TP53-mutato presentavano lo stesso fenotipo clinico e la ridotta sopravvivenza dei pazienti con mutazioni clonali di TP53 (sopravvivenza globale a 5 anni, 46,3% e 34,6%, rispettivamente, verso 75,1% dei casi con TP53 non mutato). Inoltre, i sottocloni mutati identificati alla diagnosi, seguiti longitudinalmente, sono divenuti la popolazione leucemica predominante al momento della recidiva di malattia e hanno anticipato lo sviluppo di resistenza al trattamento chemioterapico.

«Le mutazioni di TP53 rappresentano un importante fattore prognostico di ridotta sopravvivenza e refrattarietà al trattamento nei pazienti con LLC», scrivono gli autori dello studio. «Tuttavia, ad oggi le informazioni sulla rilevanza clinica di queste alterazioni genetiche sono limitate alle lesioni evidenziabili con i metodi di sequenziamento classico (Sanger sequencing). I nostri dati dimostrano che tali metodiche classificano erroneamente come wild type circa il 5% dei pazienti con LLC di nuova diagnosi, sottostimando lo stato mutazionale di TP53 in circa il 30% dei casi con mutazioni del gene. Data la rilevanza clinica dei sottocloni mutati che possono essere identificati tramite ultra-deep-NGS, tale metodica dovrebbe essere considerata nella valutazione complessiva delle alterazioni di TP53 nei pazienti con LLC».

Fonte: Blood