Introduzione

IL 5 Novembre 2016, presso la sala riunioni dell’Istituto di Ematologia, in Via Benevento 27/A, si è svolto il secondo convegno romano dedicato ai pazienti affetti da Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN).

Durante la mattina si è svolta una “tavola rotonda” riservata ai “tecnici” della patologia per l’Azienda Policlinico Umberto I. Lo scopo di questo incontro è stato quello di mettere a punto i problemi organizzativi relativi all’erogazione del farmaco.  Erano presenti al tavolo di lavoro il Responsabile per le Malattie Rare del Policlinico Umberto I, Dott. Mauro Celli, la Referente Regionale delle Malattie Rare per l’Ematologia, Dott.ssa Fiorina Giona, la Responsabile Regionale per l’EPN, Dott.ssa Anna Paola Iori, la Responsabile della Farmacia dell’Istituto, Dott.ssa Enrica Arduini, il Referente della Qualità, Dott. Roberto Ricci, ed il Direttore dell’Istituto di Ematologia Prof. Roberto Foà.

Nel pomeriggio la sala riunioni è stata aperta ai pazienti e si è aperto il “patient day”. Questo appuntamento che periodicamente abbiamo con i pazienti affetti da EPN, e che ha visto negli anni protagoniste altre città quali Torino, Milano, Napoli, Firenze, è un’occasione per medici e pazienti di interagire insieme, per aggiornare sullo stato dell’arte della patologia, e chiarire eventuali dubbi o “preoccupazioni” da parte dei pazienti.

La presenza dei rappresentati dell’Associazione Italiana Emoglobinuria Parossistica Notturna (AIEPN), associazione dei pazienti affetti da questa patologia, nata nel 2010, ha ulteriormente contribuito ad arricchire questa giornata.

 

Relatori

Robin Foà (RF), Mauro Celli (MC), Anna Paola Iori (API), Roberto Ricci (RR), Walter Barbieri (WB), Rosario Notaro (RN), Simona Sica (SS).

 

Referenti Associazione Italiana Emoglobinuria Parossistica Notturna (AIEPN)

Michela Cerchi (MC), Sergio Ferini Strambi (SFS).

 

Incontro con i pazienti affetti da EPN

 

Benvenuto da parte del Prof. Robin Foà e della Dr.ssa Anna Paola Iori che hanno spiegato la finalità della giornata e l’articolazione della stessa ai relatori ed ai partecipanti

 

La Dr.ssa Anna Paola Iori ed il Dott. Walter Barberi hanno relazionato sulla storia della patologia e le sue caratteristiche cliniche la cui conoscenza ha determinato un notevole cambiamento negli anni della vita del paziente con EPN

Nel 1794 il Dott. Charles Stewart descrisse il caso di un paziente che presentava emissione di sangue dall’uretra che si risolveva spontaneamente, pubblicandolo su una rivista scientifica dell’epoca. Successivamente, nel 1866 il Dr. William Gull riportò il caso di un paziente con ematuria intermittente. Tuttavia i fenomeni osservati non vennero ricondotti ad una “sindrome” definita.  L’EPN, quale sindrome con caratteristiche ben definite, fu descritta per la prima volta nel 1928 dal Prof. Marchiafava (padre della Scuola di Anatomia Romana) e dal Dr. Micheli, che definirono questa nuova entità clinica, denominata appunto “sindrome di Marchiafava – Micheli”, caratterizzata da anemia emolitica con emosiderinuria perpetua. Il termine Emoglobinuria Parossistica Notturna fu introdotto solo successivamente, nel 1925, dal Dr. Enneking. La scelta di questa terminologia era dettata dal fatto che durante la notte, per la depressione del centro respiratorio, si viene a determinare una ritenzione di diossido di carbonio con abbassamento del pH nel sangue (acidificazione) e rottura delle emazie, con urine scure al mattino. Di fatto la lisi delle emazie è continua nella giornata; il ristagno vescicale durante la notte rende più evidenti le urine scure al mattino.

I segni e i sintomi clinici dell’EPN all’esordio della malattia sono i seguenti:

  • Anemia 35%
  • Emoglobinuria 26%
  • Segni e sintomi emorragici 18%
  • Aplasia midollare 13%
  • Sintomi gastrointestinali 10%
  • Anemia emolitica ed ittero 9%
  • Trombosi ed embolismo 6%
  • Anemia da carenza di ferro 6%
  • Infezioni 5%
  • Segni e sintomi neurologici 4%.

Il primo test diagnostico dell’EPN risale al 1930, e prende il nome di test di Ham dallo scienziato che lo ideò, permettendo di evidenziare la sensibilità dei globuli rossi alla lisi mediata dal complemento.

Nel 1956, è stato compreso che il deficit di proteine di ancoraggio, che rendono adese delle molecole con precise funzioni, sulla superficie dei globuli rossi è il responsabile dell’emolisi mediata dal complemento. Il complemento è un sistema ancestrale di difesa dalle infezioni batteriche composto da una serie di proteine che si attivano tra di loro attraverso un meccanismo a cascata, fino ad arrivare a rompere la membrana del batterio, creando un foro nella sua struttura. In condizioni normali, il globulo rosso presenta le proteine di superficie CD55 e CD59 che impediscono la lisi complemento-mediata. L’assenza di queste proteine nel globulo rosso del paziente con EPN ne determina la lisi ad opera del complemento.

Nel 1993, il Dr Kinoshita ha isolato il gene PIG-A, che contribuisce alla sintesi delle proteine di ancoraggio (glicosil fosfatil inositolo, GPI) sulla membrana dei globuli rossi. Ma la carenza delle proteine GPI-anchored  è presente su tutte le cellule del sangue che derivano dalla cellula progenitrice, ovvero la cellula staminale emopoietica (CSE). Infatti l’EPN è una malattia “clonale” della CSE. Ovvero sono alterate tutte le cellule (clone) che derivano dalla prima CSE che ha subito la mutazione genetica. Tale mutazione si sviluppa nel corso della vita dell’individuo e non ha una trasmissione ereditaria.

 

La triade sintomatologica che caratterizza l’EPN è:

– Anemia dovuta ad emolisi intravascolare cronica

– Predisposizione alle trombosi

– Aplasia.

(Figura 1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Attualmente la diagnosi di EPN viene fatta sulla base di:

  • Storia clinica
  • Esami di laboratorio che evidenziano la lisi cellulare (emocromo, LDH, bilirubina, emoglobinuria, emosideruria, reticolociti)
  • Test di HAM
  • Studio citofluorimetrico.

Ad oggi, la diagnosi definitiva di EPN viene effettuata attraverso lo studio citofluorimetrico che permette di valutare la mancanza o la riduzione delle proteine specifiche CD55 e CD59 sulla superficie del globulo rosso.

Poiché l’EPN può andare incontro nel corso del tempo ad un’evoluzione clinica ovvero:

  • quadri di ipoplasia midollare e citopenia periferica con riduzione dell’emolisi (EPN spenta)
  • comparsa di patologie clonali (mielodisplasie)
  • remissione spontanea completa (in rari casi)

il monitoraggio attraverso controlli ematochimici periodici è fondamentale, anche per una migliore gestione degli approcci terapeutici attualmente disponibili. Infatti, negli anni, la vita dei pazienti con EPN è cambiata non solo grazie al miglioramento delle indagini diagnostiche ed ad una maggiore conoscenza delle basi fisiopatologiche della malattia, ma anche ad un conseguente miglioramento degli approcci terapeutici. Infatti, fino al 2007 era possibile impiegare nei pazienti con EPN solo strategie di supporto quali:

  • Trasfusioni con globuli rossi concentrati
  • Integrazione di vitamine
  • Integrazione di ferro (nella fase emolitica senza fabbisogno di trasfusionale)
  • Cortisonici/androgeni (ad oggi non si somministrano più cortisonici)
  • Idratazione alcalina in corso di crisi emoglobinurica
  • Terapia ferrochelante nella fase di fabbisogno trasfusionale.
  • Profilassi delle complicanze (trombosi) con terapia anticoagulante orale o eparinica e terapia sintomatica (es. antidolorifici)
  • Trapianto di cellule staminali emopoietiche, quale unica terapia in grado di guarire l’EPN, nei pazienti con trombosi gravi ricorrenti o frequenti episodi di crisi emoglobinurica, o associata aplasia midollare (ovvero mancato funzionamento del midollo osseo con grave riduzione dei globuli rossi, globuli bianche e piastrine)

 

Dal 2007 è disponibile un farmaco, non curativo (nel senso di capacità di dare guarigione), ma capace di bloccare l’emolisi. Il farmaco, denominato eculizumab, è un anticorpo monoclonale, che legandosi alla frazione “C5” della cascata del complemento ne impedisce la progressione nelle fasi successive ed impedisce, pertanto, la formazione del complesso di attacco di membrana e conseguentemente la lisi del globulo rosso. Questo si traduce in un aumento dei livelli di emoglobina con una riduzione dell’LDH, dell’astenia e del fabbisogno trasfusionale per numerosi pazienti. Circa il 20% dei pazienti mostra una risposta completa, il 50% risponde parzialmente al farmaco riducendo o annullando il fabbisogno trasfusionale, ma mantenendo livelli di emoglobina tra 8 ed 11 gr/dl. Purtroppo, una parte dei pazienti è resistente alla terapia con eculizumab. E’stato altresì osservato che il trattamento con il nuovo farmaco induce una notevole riduzione degli eventi trombotici. Secondo l’algoritmo diagnostico-terapeutico, attualmente impiegato nella gestione dei pazienti con EPN, proposto dal Prof. Lucio Luzzatto, i pazienti con EPN non sintomatica vanno solamente osservati e supportati con l’assunzione di ferro e vitamine. Per i pazienti con EPN grave caratterizzata da fenomeni di emolisi ripetuti, anemia ed eventi trombotici, l’algoritmo prevede il trattamento con eculizumab. Nei pazienti con aplasia midollare, la terapia immunosoppressiva e il trapianto di midollo rappresentano le uniche opzioni di trattamento. Grazie all’introduzione del nuovo farmaco ed al miglioramento della terapia di supporto, attualmente la sopravvivenza dei pazienti con EPN è sovrapponibile a quella della popolazione sana con le stesse caratteristiche di età e sesso.

Il Centro di Ematologia del Policlinico Umberto I/Università Sapienza di Roma è impegnato nella cura della EPN dal 1985. Nel 2005, è stato coinvolto nello studio di fase 3 per valutare l’efficacia dell’eculizumab ed, in seguito, ha preso parte allo studio di mantenimento. Nel 2007, data l’efficacia e la tollerabilità comprovate, il farmaco è stato messo in commercio sia in America che in Europa. Nel 2015, l’Ematologia del Policlinico Umberto I è divenuto Centro di Riferimento Regionale per l EPN.

 

Dr. Roberto Ricci.

Nel corso della relazione è stata evidenziata l’esperienza della gestione dei pazienti afferenti presso il Centro del Policlinico Umberto I. Emerge chiaramente un trend in rapido aumento della casistica; tra il 1985 ed il 2016 sono 41 i pazienti seguiti

E’ stata sottolineata la complessità gestionale che deve tener conto di aspetti logistici quali la distanza dei pazienti dal Centro di cura, il tempo impiegato per le terapie, la compatibilità con la vita sociale e lavorativa dei pazienti. Per ottimizzare il processo di cura sono stati evidenziati gli attuali punti di forza ed i miglioramenti auspicabili dal punto di vista organizzativo.

 

Dr. Mauro Celli – Malattie rare: il ruolo dei centri di riferimento.

Il Policlinico Umberto I è entrato a far parte della Rete Europea per le malattie rare, ed in tale ambito è stato riconosciuto come centro di riferimento regionale per l’EPN.

Dal 2012 è stato istituito uno “sportello” nel Policlinico Umberto I, dedicato alle malattie rare, la cui apertura ha determinato una crescita esponenziale di pazienti, giunti a 10.214 alla fine del 2015 ed attualmente saliti a 12.000. I medici di medicina generale, i pediatri e gli altri medici prescrittori si rivolgono allo sportello malattie rare dove sono disponibili sia referenti delle associazioni dei pazienti, che infermieri specializzati che indirizzano il paziente al case manager di riferimento, che si occupa di avviare il percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale attraverso un ricovero ordinario o di day hospital, o mediante il sistema ambulatoriale.

Al momento della diagnosi, viene rilasciato al paziente un certificato necessario per richiedere all’ASL l’esenzione per malattia rara e l’invalidità. Per le malattie rare, la legge stabilisce un’esenzione completa per tutti gli esami diagnostici in tutte le regioni italiane.

 

Dr. Rosario Notaro – Nuovi sviluppi nella terapia e nella ricerca.

Se da un lato l’eculizumab è in grado di bloccare il fattore C5 del complemento impedendo l’emolisi e migliorando i segni ed i sintomi dell’EPN, dall’altro aumenta la suscettibilità ad alcuni tipi di infezioni batteriche, quali il meningococco. Pertanto è necessario un adeguato calendario vaccinale, anti-meningococcico, da somministrare almeno 2 settimane prima di iniziare il farmaco. Inoltre è essenziale la sorveglianza attiva verso le possibili infezioni nei pazienti in terapia con eculizumab: in caso di febbre è necessario rivolgersi immediatamente al proprio medico, per valutare la necessità di iniziare una terapia antibiotica.

Come già riportato dai precedenti relatori, una quota di individui non mostra alcuna risposta all’eculizumab, continuando ad avere fabbisogno trasfusionale. In alcuni casi è stata osservata scarsa produzione di eritropoietina e, pertanto, la somministrazione di eritropoietina può essere molto utile. In altri casi è stata osservata una più rapida riduzione dell’attività anti-complemento nel siero dei pazienti in trattamento con eculizumab, che non permette di raggiungere la data della somministrazione successiva del farmaco, con adeguati livelli di emoglobina. In questi casi potrebbe essere suggerito di aumentare la dose del farmaco o ridurre l’intervallo tra le somministrazioni. In altri casi la causa della scarsa o nulla risposta al farmaco può essere su base genetica.

La splenectomia può essere utile nei casi in cui l’emolisi extra- vascolare riduca la risposta al trattamento con il farmaco. Purtroppo il rischio trombotico ed infettivo associato a questo intervento, anche se effettuato non secondo la chirurgia classica, ma attraverso embolizzazione selettiva dell’arteria splenica, ne può rendere difficile l’impiego.

Negli ultimi anni gli sviluppi della ricerca stanno mettendo a punto nuove molecole capaci di bloccare il complemento, con meccanismi diversi dall’eculizumab. Questo potrà aprire la possibilità di risposta anche nei pazienti resistenti a questo trattamento.

 

 Prof.ssa Simona Sica – EPN e gravidanza.

In era pre-eculizumab la gravidanza in pazienti con EPN era al alto rischio di complicanze sia per la madre che per il bambino. In particolare, veniva riportato un alto tasso di mortalità materna causata principalmente da processi trombotici. Inoltre in gravidanza si osservava un aumento del fabbisogno di trasfusioni.

L’introduzione del nuovo farmaco ha permesso alle giovani donne con EPN di affrontare la gravidanza con maggior sicurezza. Uno studio giapponese consiglia addirittura di iniziare terapia con eculizumab in donne con EPN in gravidanza od in programma di gravidanza che non siano già in trattamento. E’ stato osservato che l’eculizumab attraversa la barriera placentare soltanto in minima parte, per cui i neonati non mostrano alterazioni del sistema del complemento, inoltre si riscontra solo in tracce nel latte materno, pertanto, le donne con EPN in trattamento con eculizumab possono allattare al seno.

Poiché la sfera riproduttiva è interessata anche negli uomini affetti da EPN, data la comparsa di disfunzione erettile, è

importante che gli uomini trattati con il farmaco non sospendano la terapia nel caso in cui intendano provare a concepire un figlio.

Per le donne con EPN che non gradiscano una gravidanza, In considerazione del rischio trombotico aumentato con questa patologia, la contraccezione con estroprogestinico non è da ritenersi il metodo contraccettivo ormonale più indicato. Risultano più indicati metodi contraccettivi alternativi, quali dispositivi intrauterini oppure l’uso del preservativo.

 

Michela Cerchi – Il ruolo dell’associazione dei pazienti con EPN.

L’EPN mi è stata diagnosticata circa 20 anni fa ed in passato era molto difficile far comprendere da quale patologia io fossi affetta, così come ottenere la rimborsabilità, l’invalidità, ecc. E’ essenziale una condivisione delle proprie esperienze e, allo scopo di supportare i pazienti con EPN, nel 2010 è nata l’Associazione Italiana Emoglobinuria Parossistica Notturna (AIEPN). Questa associazione è formata da pazienti, familiari ed ematologi che si impegnano per favorire la ricerca e garantire ai pazienti con EPN un trattamento che sia uniforme in tutte le regioni d’Italia. Attraverso il sito web dell’associazione www.aiepn.it è possibile acquisire conoscenze sulla patologia e diventare soci sostenitori.

 

Dr.ssa Flora Gigli – Il ruolo dello psicologo nell’EPN.

Malattia rara vuol dire che le conoscenze a disposizione in merito sono poche e, pertanto, restano ancora numerosi quesiti a cui i medici e i pazienti hanno bisogno di dare una risposta. Questo comporta un senso di disorientamento rispetto a queste condizioni. Il rischio maggiore è che i pazienti possano ricevere dai clinici risposte, ai propri dubbi e alle proprie necessità, che risultino poco chiare o minimizzanti a causa della scarsità delle conoscenze a disposizione. E’ importante delineare un percorso che sia fondato su un’alleanza terapeutica tra il paziente e l’equipe di medici che lo segue, soprattutto considerando che il percorso di cura è prolungato nel tempo in caso di EPN.

La figura del case manager deve essere di supporto agli altri medici dell’equipe in modo che abbiano un’idea chiara sulla condizione del paziente. E’ importante che l’equipe medica ascolti il paziente, per comprendere qual è l’idea del paziente sulla propria malattia, allo scopo di evitare fraintendimenti. L’ascolto dei pazienti è fondamentale anche per essere a conoscenza degli aspetti non codificati o sintomi sconosciuti, in modo da poter essere veramente utili allo specifico paziente. In questi casi, lo psicologo può essere molto utile soprattutto nello stare accanto al paziente e affiancare l’equipe, per discutere del paziente, in modo da trovare delle soluzioni che possano aumentarne la compliance.

Conclusione – Ringraziamenti e saluti da parte della Dr.ssa Anna Paola Iori a tutti i relatori e partecipanti a questa vivace ed interattiva giornata.

 

 Domande dei pazienti con EPN:

 

  1. La necrosi intestinale può essere una conseguenza dell’EPN?

Dott.ssa Iori– Sì è possibile perché gli eventi trombotici dovuti all’EPN, possono interessare il circolo vascolare dell’intestino, ed in caso di trombosi estesa, possono indurre necrosi tissutale anche a livello intestinale.

  1. Un paziente con EPN sottoposto al trattamento con eculizumab non ha mostrato miglioramenti, a cosa può essere dovuto?

Dott.ssa Iori – Può essere dovuto a fenomeni di emolisi extravascolare o ad un metabolismo del farmaco più accelerato che rende necessario modificare la shedula di somministrazione del farmaco, come ha detto il Dott Notaro nella sua relazione. E’ in corso di studio la ricerca di fattori genetici che possono causare una resistenza al farmaco

  1. E’ necessario effettuare un richiamo della vaccinazione anti-meningocco?

Dott.ssa Iori – Sì, ogni 3-4 anni. Manca un protocollo nazionale ed europeo standardizzato sulla vaccinazione attualmente, ma è in programma di realizzarlo. In aggiunta, è necessario effettuare anche la nuova vaccinazione anti-meningococco di tipo B.

  1. E’ necessario tenere sempre con sé le compresse di ciproxin in modo da assumerle in caso di febbre?

Dott.ssa Iori – Sì, solitamente consigliamo ai pazienti di assumere questo antibiotico in caso di febbre, ma è importante comunque un contatto, almeno telefonico con il medico, prima di iniziare una terapia.

Dott. Notaro – Assolutamente sì, in modo da evitare problematiche legate alla meningite. La somministrazione di ciproxin ha fatto sì che in Italia non si verificassero casi di meningite in pazienti con EPN.

  1. 5. In caso di EPN è consigliabile effettuare il vaccino anti-influenzale?

Dott.ssa Iori  – Sì, è consigliabile.

  1. Cosa si intende per crisi emolitica grave?

Dott. Barberi  – Per crisi emolitica grave, si intende una forte diminuzione dell’emoglobina accompagnata da urine scure, stanchezza, tachicardia e ittero.

  1. Quali sono gli accorgimenti necessari per mantenere una buona qualità della vita?

Dott. Barberi  – Alcune condizioni possono favorire le crisi emolitiche, ma è importante che i pazienti conducano una vita il più possibile normale.

Dott.ssa Iori   – L’idratazione è importante, quindi, è importante bere. Nella fase in cui non ci si sottopone a trasfusioni è utile una dieta ricca di ferro.

Dott. Notaro – Il paziente deve adattarsi alle caratteristiche della propria patologia, che possono variare da soggetto a soggetto. La valutazione della funzionalità renale dei pazienti con EPN va effettuata tenendo presente che perdono emoglobina con le urine. E’ necessario idratarsi bene soprattutto in presenza di crisi emolitica.

Prof.ssa Sica  – E’ importante che i pazienti con EPN conducano una vita normale.

Dott.ssa Gigli – E’ fondamentale essere consapevoli della patologia ma condurre una vita normale, perché la componente psicologica è importante.

  1. Quando una malattia si definisce ‘rara’?

Dott. Celli – Quando ha una frequenza di 1/5.000 nati, anche se attualmente è in corso una discussione per meglio definire questo punto.

  1. Esiste un fattore esterno scatenante l’aplasia midollare?

Dott.ssa Iori – Esistono fattori scatenanti le malattie del sangue, un esempio estremo è l’esplosione della bomba atomica e le radiazioni che ha indotto negli anni ’40 numerosi casi di aplasia. Anche alcuni virus possono determinare la comparsa di aplasia midollare.  Inoltre, è disponibile una lista di solventi che possono causare aplasia. Tuttavia l’80% delle forme aplastiche ha una causa sconosciuta, probabilmente su base autoimmune. Questo probabilmente è il meccanismo che causa aplasia midollare nei pazienti con EPN

Dott. Notaro– Le forme di aplasia maggiormente associate ad EPN sono di tipo autoimmunitario. Purtroppo, in questi caso, i fattori scatenanti la reazione autoimmunitaria non sono noti.

  1. Il soliris™ agisce sull’aplasia?

Dott.ssa  Iori – No, non agisce sull’aplasia.

  1. Il soliris™ è impiegato anche nel trattamento di altre malattie autoimmuni?

Dott.ssa Iori – Si suppone che questo farmaco possa essere utile nel trattamento di patologie autoimmuni complemento-mediate, ma non ci sono sufficienti dati a disposizione a supporto di questo aspetto.